CONGRESO ARGENTINO DE CARDIOLOGIA
CONFERENCIA MAGISTRAL.
Del adipocito a los políticos
Dr. Valentín Fuster
Sheraton Hotel de Buenos Aires.
La charla de hoy va a ser dedicada a un cambio que se está operando en la medicina en estos momentos y que es esencial, y es que tenemos que pasar, del tratamiento a lo que es, la salud, y existe una transición que me gustaría decirles y no es un insulto para los políticos, es una transición que yo la llamo “desde el adipocito a los políticos”.
Y vamos a hablar de cuatro temas distintos, vamos a hablar de 4 transiciones que están ocurriendo y comenzaré simplemente con la siguiente introducción:
“En los últimos 20 años, en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, lo que ha ocurrido, es que la muerte se ha retrasado, por unos 6 años, gracias a la cirugía de by-pass coronario, los betabloqueantes, los antitrombóticos, las estatinas, la angioplastia, los marcapasos, los stents, etc, etc, y cuando uno mira lo que ha hecho avanzar la cardiología, se da cuenta que al menos existen muchos procesos mecánicos, quirúrgicos y no quirúrgicos, pero también existen avances en la farmacología.
El problema está, en que a pesar de haberse prolongado la vida, la prevalencia de la enfermedad cardiovascular está aumentando, por lo cual tenemos que cambiar la manera de la investigación, o el foco, y tenemos que desarrollar una investigación que esté muy enfocada a la prevención, más que una investigación enfocada al tratamiento.
Entonces les quiero decir de que para investigar en la prevención, uno ha de conocer las bases fisiopatológicas de la enfermedad que uno ha de prevenir, y en este punto permítanme decirles que están pasando cosas muy interesantes, que serán terapéuticas que prevendrán el infarto agudo del miocardo algo anteriormente a que ocurra y lo que les voy a presentar es en primer lugar es la primer transición que tenemos que hacer y en este caso el mensaje es a nosotros los médicos, y es que empezar a trabajar en el enfermo asintomático, es decir llegar al paciente antes de que esté enfermo.

Voy a tocar 3 puntos importantes que yo creo que va a haber cambios fundamentales en los próximos 5 años.
Aquí es el comienzo de placa de ateroma en las arterias, en la parte izquierda, en el enfermo asintomático, y esto es una placa muy pequeña que empieza a producirse a la edad de los 15 a 20 años. Cuando Uds. vean una flecha que va hacia arriba en los 3 conceptos, quiere decir nuevos mecanismos descubiertos en el último año, cuando Uds. vean una flecha que va hacia abajo, quiere decir, nuevas terapéuticas que vemos a través de un mejor conocimiento de estos mecanismos para los próximos 5 años.
Empecemos con este tema y comienzo con el Síndrome Metabólico, ¿porqué? Porque la prevalencia de la enfermedad coronaria está aumentando por este problema.
El Síndrome Metabólico es un Sd. Complejo, esto Uds ya lo saben fue descripto inicialmente por Reaven en 1988 como una condición en la que coexistían: -resistencia a la captación de glucosa mediada por Insulina (o sea insulinorresistencia), intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, disminución del colesterol HDL (colesterol bueno) e hipertensión arterial.
El primer problema es la definición, ya que existen aún 3 definiciones propuestas, pero en el año 2005 en Berlín, la Federación Internacional contra la Diabetes (IDF) propone un nuevo esquema para el diagnóstico del síndrome metabólico, que a diferencia de las anteriores guías es más simple de utilizar y basado en parámetros clínicos (índice cintura) y de laboratorio de fácil ejecución (triglicéridos, colesterol HDL, presión arterial y glicemia en ayunas). Como algo novedoso, la propuesta de la IDF, considera necesario que el punto de corte para el índice de cintura sea etnia dependiente.
Un tercer problema es el valor de glicemia ayunas que se va a considerar. En noviembre de 2003, la Asociación Americana de Diabetes modificó el límite normal de la glicemia y determinó que el valor normal debe ser menor de 100 mg/dl, no 110 mg/dl, como está establecido en los criterios diagnósticos para el síndrome metabólico propuestos por la NCEP/ATP III, lo que cambia obviamente las reglas para su diagnóstico. Muchos investigadores están de acuerdo con este cambio y probablemente todos debamos adoptarlo. Una vez hechas estas consideraciones sobre el síndrome metabólico pasaremos al segundo problema por el cual está aumentando la enfermedad coronaria y es la obesidad, concretamente la obesidad central, la obesidad en el abdomen, ¿porqué? Muchos factores dan lugar a la obesidad, pero el punto final es una célula que se acumula en el abdomen, que se denomina adipocito, es una célula derivada del macrófago, que segrega sustancias químicas llamadas citoquinas. Estas citoquinas van al hígado y lo primero que producen es una resistencia a la acción de la insulina. Segundo estas citoquinas van a la circulación periférica, y producen a una vasoconstricción, dando lugar a la hipertensión arterial.
Tercero, estas citoquinas van al hígado, y hacen una transformación del metabolismo lipídico, disminuyendo el HDL y aumentando los Triglicéridos, es decir una simple célula nos da lugar a un conglomerado de factores de riesgo que explican que la enfermedad arteriosclerótica sea muy acelerada, sobre todo por el componente diabético.
Pero hay un cuarto punto, estas citoquinas, bloquean un centro del hipotálamo que regula el apetito, concretamente el centro del hipotálamo es el centro denominado del placer, donde está bajo la acción de una hormona que se llama leptina, pues bien, estas citoquinas, bloquean esta acción de la leptina, y ocurre que no sabemos cuando tenemos que comer, o no comer, lo que ocurre es que en el individuo obeso, come más, y sigue comiendo más porque no hay ninguna regulación que le diga que ha de dejar de comer, el centro está bloqueado. Esto, lo que les estoy diciendo, es que uno habrá de comprender, es que estamos hablando de una célula que da a lugar a todos los procesos que no solo aumentan la enfermedad coronaria, o vascular, sino que además produce la obesidad.
Y después que les he dicho esto, pasaremos al ejemplo de la diabetes, y ahora les voy a mostrar como el daño endotelial que se produce en la diabetes que hace que haya una enfermedad muy difusa y muy fibrótica, se debe a tres mecanismos distintos.
El primero las citoquinas que hemos hablado, bloquean el receptor de la insulina, y por lo cual la Insulina no puede actuar. Pero lo que es importante es ¿qué hace la insulina? La Insulina tiene efectos muy favorables, baja la glucemia, aumenta la síntesis proteica, y luego produce la lipólisis, (menos ácidos grasos), pero tiene otros efectos importantes sobre el endotelio: “LA INSULINA ES UNA HORMONA DE MUCHA SALUD PARA EL ENDOTELIO”. Protege el endotelio y da lugar a la vasodilatación, da lugar a la inhibición plaquetaria y antitrombótica, etc., etc., etc.,
Solamente presento la diapositiva para decirles que SI NO HAY INSULINA, O SI HAY RESISTENCIA A LA INSULINA, aquí viene el primer daño que se produce en el endotelio, y es que la insulina no lo está protegiendo.
Por esto la enfermedad arteriosclerótica puede ocurrir antes que la diabetes, porque la resistencia a la insulina que es el período que precede produce un gran daño endotelial o falta de protección.
Así que el resultado final es que aumenta la glucemia, y la glucemia también daña el endotelio. Punto número dos, entonces lo que ocurre es que con un endotelio dañado, entra la glucosa, y la glucosa pasa por un proceso de defensa, por un proceso metabólico y se va. El problema es que este exceso de glucosa, parte llega a la mitocondria, daña el DNA de la mitocondria, y como resultado se bloquea este fenómeno de defensa.
Y aquí tenemos los productos de desechos, o End products de la glucosa, que también dañan el endotelio. Es decir que tenemos, la insulina que nos falta, la glucemia que lo daña y los productos finales, todo empezó por un adipocito en el abdomen y el bloqueo del receptor de la insulina.
Esto entonces, a que efectos terapéuticos podemos ver en el futuro y esto es muy estimulante. Este es un estudio que lo acabamos de publicar nuestro grupo, en donde reproducimos que es lo que ocurre en la diabetes en un animal experimental y básicamente aquí lo que tenemos .......(se pierde información)
Pues bien, cuando inyectamos vascular endotelial growth factor, las células de la médula se liberan y cubren el endotelio, en cuatro semanas.
Otro grupo ha encontrado lo mismo, utilizando medicaciones que hoy damos en los diabéticos, como la roziglitazona o el PPAR gama agonista, que cuando se da, produce una gran liberación de células de la médula ósea que cubre también al endotelio dañado en un segundo animal experimental. Lo que estoy diciendo, es que cuando hablamos de células madres, uno de los hechos que yo creo que van a ser más importantes en medicina, va a ser como un endotelio que lo teníamos dañado, lo hacemos saludable liberando las células de la médula ósea a través de farmacología, y esto yo creo que va a ocurrir en los próximos cinco años y va a ser un armamento muy importante en la diabetes, como en otras enfermedades, como la hipertensión, etc., que dañan el endotelio.
Esto nos lleva, al segundo punto, y estoy hablando ya de investigación de la prevención, aquí estamos previniendo, aquí no estamos hablando de un enfermo que se nos presenta con un infarto, es una investigación de prevención a un nivel más básico, cuando el individuo es asintomático. La grasa sigue entrando puesto que el enfermo diabético no se le ha corregido la diabetes. Y aquí tenemos, y pongo al diabético como un ejemplo para la historia que estoy dando hoy, aquí tenemos una placa con mucho lípido dentro.
Básicamente ... (se pierde la grabación)
... es que en la diabetes y también en la hipertensión arterial, por ejemplo, existe este daño endotelial que he hablado y como resultado el LDL penetra de una manera pasiva y se deposita en forma de LDL oxidado.
Esto es grasa dentro de la arteria que no la necesitamos. Entonces ocurren dos mecanismos de defensa.
Uno el monocito que circula por la sangre, reconoce que hay LDL oxidado y penetra.
Y segundo, como vamos a mostrar existen vasos muy pequeños de la adventicia que penetran hacia el lugar de la grasa y la sacan fuera. Ahora yo voy a mostrar esto, como lo hemos visto desde el punto de vista experimental, y desde el punto de vista de tecnología de imagen. Empecemos con los vasa-vasorum, que es el concepto más reciente.
Acá tenemos el Toll Like Receptor y esto probablemente va a ser uno de los 10 candidatos a ser la molécula del año de este año que viene, de la revista Science, que es la denominada molécula del Toll-Like Receptor. Este receptor reconoce que hay algo en la arteria que no está bien, (probablemente es el lípido oxidado), y este receptor es el que da lugar a que el endotelio segregue los pépticos, que atraen a los monocitos, y parece que es el que da a lugar a que la adventicia mande los vasos adentro. Es decir es un simple péptido que lo que hace es decir que hay una alarma y pone en marcha los dos mecanismos de defensa. Y entonces nos encontramos con lo siguiente, si nosotros en el comienzo de la enfermedad arteriosclerótica, en este animal experimental, inyectamos godofluorina, a la RMN, lo que vemos es muy interesante, es que la godofluorina (en anaranjado), penetra desde fuera de la arteria, hacia dentro, miren Uds. y aquí ya está absolutamente dentro, y ¿que vemos?, nos dice cuanta grasa hay en la íntima. Y nos está mostrando, que hay una relación directa entre el contenido de grasa mirado por resonancia magnética con esta sustancia y el número de neovasos, o sea de vasos pequeños, diciéndonos que es muy probable que sea la grasa que entra la que pone en marcha el mecanismo de defensa, entonces los vasos, más vasos cuando hay más grasa, y todo el proceso, entonces es un proceso de defensa.
Veamos en autopsia, que es lo que ocurre en esta placa ateroesclerótica que crece excéntricamente, como hablaba el Dr. Glagow y como nosotros hemos visto que puedan producir infartos sin que en realidad haya una estenosis.
Este estudio lo hicimos con el Dr. Pedro Moreno, es un estudio de autopsia, en donde vimos que es verdad que en los humanos, cuando las placas crecen excéntricamente vemos estos vasos que vienen de la adventicia, vemos células rojas que salen de estos vasos, y luego vemos que se activan monocitos de dentro de los vasos que salen de allí. Esto es más frecuente en el enfermo diabético que en el no diabético. Y esto que hemos visto en este último año, es que esta célula roja, que puede dar lugar a una hemorragia, como describió la Dra. Virmany, es un monocito que se come vivo a la célula roja, lo ven Uds. aquí. Básicamente la célula roja que sale aquí de estos vasos que penetran, se ve como un cuerpo extraño, y el monocito sale, la reconoce, y entra en fagocitosis, y aquí es un problema importante, tenemos un monocito extrañamente activado, que va con los vasos de defensa, penetra donde está la grasa, consecuencia, estos procesos dan lugar a la ruptura de la capa elástica interna por las enzimas que liberan, entonces se produce una inestabilidad de una placa que tiene un gran contenido de grasa, que los vasa vasorum iban a tomar fuera, y resulta entonces que la placa se rompe antes de que la grasa pudiera salir. Y esto creemos que es fundamental en la denominada ruptura de placa y en el infarto de miocardio. Y ahora yo comienzo a entender lo que es una disección de la Aorta. La disección de la Aorta ocurre cuando este tejido elástico que mantiene la cohesión de la aorta, se digiere, o no es sano.
Lo mismo ocurre en las coronarias, pero allí el proceso parece ser debido a un fenómeno de defensa en un principio, pero desgraciadamente se complica con un proceso inflamatorio porque las células rojas que salen de estos vasos, son reconocidos como extrañas y entonces activan un proceso inflamatorio que es el que rompe la capa elástica interna. Esto lo hemos comprobado por resonancia, precisamente porque hemos visto que las roturas de placa, estaban directamente relacionadas con la ruptura de la capa elástica interna, debajo de la ruptura de placa en la luz vascular, directamente relacionada con el proceso inflamatorio que he denominado, que viene de la adventicia y directamente relacionado con los neovasos que vienen de la adventicia.
Si es verdad como decía Davis y Falk que en realidad, que estas son placas que tienen un gran contenido de grasa y esto aumenta la debilidad de aquella región, y la capsula de tejido conectivo es muy débil. Pero creemos que este proceso de defensa que desgraciadamente se ve alterado por unos macrófagos activados, es fundamental en la ruptura de placa y en los enfermos con síndromes coronarios agudos. Es decir un fenómeno de defensa, termina realmente haciendo lo contrario.
La Dra. Virmany hace dos años, nos criticó (y ella lo acepta), en todos los meetings diciendo que estábamos soñando, que todo esto de los vasa-vasorum, que no era así. El artículo que publicó hace dos semanas los tienen Uds. así, la Dra. Virmany publica este artículo diciendo: “La enfermedad empieza en la adventicia, y en la media, y aquí tienen Uds. todos los vasos, y ella habla de un concepto muy importante que el Dr. Kaski ha hablado esta tarde y es que estas hemorragias pueden producir la rotura de placa por si mismas, sin que se impliquen los macrófagos, y luego estas células rojas se liberan, ella dice que tienen un gran contenido de colesterol como el Dr. Kaski les ha dicho, y este colesterol contribuye al colesterol de la íntima de la arteria.
Sea una cosa o sea otra, es lo que yo les estoy mostrando es porque las placas crecen excéntricamente. Y miren Uds. acá tienen toda la patología, es un fenómeno de defensa, luego la enfermedad se hace concéntrica como veremos en un momento.
La pregunta es, podemos nosotros ver cuando la enfermedad está empezando sin que lleguemos tarde terapéuticamente. Y esta es la tecnología que hemos desarrollado en este último año, con el Dr. Fayad y que es muy interesante y ya les mostraré los resultados, y es que con Resonancia magnética sin inyectar nada podemos cuantificar el número de milímetros cúbicos que hay de la enfermedad desde las carótidas hasta las piernas, simplemente con esta tecnología nueva, y entonces podemos utilizar nuevos tratamientos y ver si la enfermedad puede regresar, como hablaremos dentro de aquí a un momento.
Estos conceptos sobre todo el de la ruptura de placa, y luego del trombo, nos estamos aproximando en humanos ahora, en un estudio que se llama Freedom Trials. El Freedom Trials es un estudio donde pacientes con diabetes y multivasos, afectado de las coronarias, se les randomiza a cirugía comparados con el último Stent.
Yo ya les puedo presentar resultados preliminares, dependientes de este estudio y lo primero que les presento aquí, es lo siguiente, que lo presentaremos en el próximo American Heart Meeting, tenemos un abstract.
BAD saben lo que quiere decir bad: Bad es muy malo.
BAD. (Burden of artheriosclerotic disease). Lo que hacemos es medir la cantidad de enfermedad arterioesclerótica por el mecanismo que les he dicho, y hemos comparado ya 35 pacientes diabéticos con 38 pacientes no diabéticos, y hemos visto que es lo que ocurre en un período de un año. Y la enfermedad diabética es acelerada y la enfermedad no diabética no lo es. Esto tenemos con RMN en humanos sin inyectar nada y esto lo tenemos cuantificado, sin inyectar nada. Y todo esto está cuantificado como el que da un Score en Framingham, en este caso es un score patológico. Y ahora les enseñaré los resultados cuando damos estatinas, de aquí un momento. Es decir, lo que yo les he dicho, es que detrás de la placa vulnerable y con ruptura, hay un problema de gran envergadura, que es la adventicia, que en realidad es un fenómeno de defensa pero que los macrófagos pueden dar lugar a la ruptura prematura. Entonces la pregunta que uno se debe hacer, es como en un futuro, conociendo estos fenómenos moleculares y celulares, podemos prevenir la ruptura de placa. Esta es la pregunta. Y ahora voy a intentar darles la respuesta. Lo primero que les voy a mostrar son cuatro experimentos que nos dicen que esto que les estoy diciendo es verdad. Que en realidad los fenómenos de defensa que son los vasa vasorum sacan la grasa de dentro de la arteria. Esto se los voy a mostrar ahora con tecnología de imagen, y verán Uds. como funcionan las estatinas. Y entonces la consecuencia, es que tenemos que ser muchísimo más agresivos con la autorización de las estatinas. Básicamente el concepto es que cuando damos estatinas y baja el LDL, la concentración de grasa de la íntima se va hacia los vasa-vasorum por un gradiente de concentración. Y entonces, una vez que la grasa se ha ido; la placa regresa excéntricamente, los vasos se van, es decir la placa crece excéntricamente y regresa excéntricamente. Y no ocurre demasiado en lo que es la parte interna de la placa. Vamos a mostrarle esto.
Enfermos que tenían en la carótida y la aorta, depósitos de grasa.
Enfermos que cuánto más agresivamente bajamos el LDL, más regresión existe, algo que lo vieron también clínicamente en el Prove-IT -TIMI 22 Trial, así como también en el estudio de ecocardiografía intravascular, en el REVERSAL, también vieron los mismo y es que hay que ser muy agresivos en bajar el LDL.
Cuando vimos que la arteria se hacía más delgada, que lo primero que pensamos es que a lo mejor es que la grasa tal vez se va hacia la luz vascular, que es lo que creíamos, pero esto no puede ser así, porque la RMN muestra que la capsula que es la barrera entre la grasa y la circulación, sigue intacta, por lo cual todo ocurre hacia atrás.
2do. Experimento Atorvastatina: (esto acaba de ser publicado) - 40 pacientes- , y se les dio atorvastatina, y se les miró lo que es el burden of disease y se le ha cuantificado lo que es toda la enfermedad, en las carótidas, en la aorta, etc. Resultados: si por ejemplo Uds. bajan el LDL, digamos 30 puntos, por ejemplo un LDL que es de 140, se lo bajan a 110, lo que ocurre es que esta bajada de aquí a aquí da lugar a una regresión del grosor de la arteria de aquí a aquí, en cuestión de 12 meses, es que comienza el proceso. O sea que hemos cuantificado no solamente la Sinvastatina sino también la Atorvastatina, y les diré que la grasa que sale es la extracelular y se tarda 12 meses en ver los resultados. Este gradiente de concentración comienza pero no se un cambio de la arteria hasta el cabo de 12 meses.
Feinstein en Chicago: Carótida en humanos. Esta carótida nosostros hemos inyectado en la vena, microbubbles, que Uds. saben muy bien lo que es por ecocardiografía, los microbubles vienen aquí en la carótida y acá hay una placa con gran contenido de grasa por RMN, vean los vasa vasorum, entonces les hemos dado estatinas durante un período de doce meses, los vasa vasorum... Es decir tercera tecnología. Una vez que la grasa se va, los vasa vasorum se van también. Lo que hace la Estatina es dar una mano a un sistema de defensa, antes de que se produzca la ruptura de placa. Y el cuarto punto, es este trabajo de PUCCI, en donde lo que vemos, aterectomía pacientes con síndromes coronarios agudos, se estudia y si hay dislipidemia, se ve toda la patología, los vasa vasorum, los macrófagos etc. Si hay dislipidemia tratada con estatinas, hay muchos menos y si el enfermo es normolipidémico se ve muy poco.
Todos los 4 experimentos muestran lo mismo, y es que los vasa vasorum tal vez sean fundamental en la acción de las estatinas. Y una vez nosotros bajamos el LDL sobre todo agresivamente, la grasa se va fuera 12 meses y tenemos un fenómeno de regresión muy importante, sobre todo del contenido lipido de la arteria. Y esto nos lleva a una diapositiva muy importante. Aquí son todos los estudios que se han hecho de prevención primaria. Prevención secundaria y prevención secundaria en el enfermo diabético. En otras palabras si nosotros vemos el estudio de la Simvastatina en enfermos que tenían el LDL aumentado, la Sinvastatina bajó el LDL a números que por ejemplo que quería decir que todos los eventos cardiovasculares que están aquí en las ordenadas bajaron sensiblemente. Pero si los enfermos eran diabéticos vean Uds lo que ocurre, aquí es el estudio 4S, y lo que resulta es que los eventos CV en los diabéticos aún son muy altos comparando con los no diabéticos.
Conclusión, si tenemos un enfermo diabético tenemos que bajar el LDL mucho más bajo de lo que haríamos en una prevención secundaria, porque sino no cancelamos el número de eventos.
Y en nuestro estudio Freedom, bajamos el LDL por debajo de 70. Lo que les estoy comentando es que esta investigación más básica nos está dando unas reglas que son fundamentales, y es que tenemos que ser muchísimo más agresivos y tenemos que llegar al paciente mucho antes de que sea sintomático, y así poder prevenir el problema del infarto.
Y ahora tenemos planteado en el Freedom, en donde existe lo siguiente. Lo que hemos hecho es comparar los pacientes que entran en el Trial, con pacientes que se registran, pero que no quieren entrar, o sea que se niegan a participar, y esto es muy interesante, los resultados son completamente distintos, cuando uno sigue a estos pacientes con RMN y cuantificamos las arterias. Lo que ocurre es que el enfermo que está en el trial, es como si hubiéramos convertido un enfermo diabético, en no diabético, en el enfermo que antes habíamos visto que no era diabético, que la enfermedad no progresaba, esto es lo que ocurre cuando tratamos un enfermo diabético agresivamente, con una presión arterial debajo de 120 mmHg, un LDL debajo de 70 y una Hb1C glicosilada debajo de 6.
Esto es lo que hacemos en el estudio del Freedom. Y en realidad les diré lo siguiente, lo que estamos aprendiendo es que podemos hacer un enfermo diabético en no diabético, desde el punto de vista de RMN cuando seguimos la enfermedad vascular, y esto para mí es fundamental. El enfermo que se registra y no se le sigue de la manera en que se sigue al que entra en el trial, en este enfermo la enfermedad progresa porque no se es lo agresivo que se es con el enfermo que estás cada día encima de él. Y esto es una realidad que es muy importante y que ya empezamos a tener datos. Esto es básico antes de que entremos en la prevención más clínica. El trombo el coágulo de sangre, la placa se ha roto y aquí tenemos un coágulo de sangre, este es oclusivo, este es mural. Y acá entramos en el segundo mecanismo de defensa.
Ahora voy a hablar del fenómeno de la grasa acumulada en la íntima, cuando entran los monocitos que liberan, toman la grasa y la liberan probablemente al HDL y ahora verán Uds que también ocurre lo mismo que los vasa vasorum. Este proceso de defensa, puede ser un arma de artillería que da lugar al coágulo de sangre, y ahora les voy a explicar como.
Y este es un estudio, Framingham comenzó que muestra claramente que cuánto más bajo es el HDL (teniendo en cuenta que aquí está aumentando el LDL), el número de eventos vasculares es muy impresionante. EL HDL ES MUY IMPORTANTE TENERLO ALTO. Esto es un macrófago, o un monocito que ha entrado en la arteria y aquí tienen la grasa de fuera. La grasa se oxida y penetra en el monocito. Entonces aquí, ¿como sale la grasa?. Primero por un motor que llamamos PPAR gamma agonist, este motor lanza el LDL oxidado hacia fuera de la arteria, a través de tres mecanismos distintos. El ABC transportación es el más conocido, genéticamente hablando, pero aquí lo que tenemos es el HDL que lo recibe, entonces este HDL lo lleva al hígado, pero puede ocurrir que haya una enzima que destruya el HDL, y entonces puede hacer que no haya suficiente HDL, entonces lo ideal, es que tengamos un motor muy bueno, (una concentración de PPAR gamma alta), segundo que tengamos un HDL alto, y tercero que tengamos una enzima bajo que no lo destruya.

Entonces vamos a ver que es lo que ocurre cuando se dan estas circunstancias, desde el punto de vista de imágenes en vivo, que es lo que hemos hecho con RMN.
A mediados de 1990 vimos que estos macrófagos que se acumulan en la íntima de una arteria, (sobre todo en el diabético), segregan mucho factor tisular que produce la trombosis. Y nosotros no comprendíamos, como es posible que una célula que es de defensa, que va a sacar la grasa, pueda al mismo tiempo crear un proceso que da lugar a la coagulación. Y la respuesta la hemos obtenido hace unos meses, y es lo siguiente, si nosotros tomamos una placa arterioesclerótica de la coronaria o de la carótida, aquí vemos los macrófagos, comprende Ud los tienen aquí. Aquí vemos el factor tisular, está colocalizado, pero lo más interesante es que los macrófagos están suicidándose, que son macrófagos no activado,s como pensábamos hace unos años, sino macrófagos que están muriendo, por el fenómeno de Apoptosis. En otras palabras, a principios de los años 1990, lo que creíamos era que cuando una placa se rompía la sangre que circulaba se encontraba con el Factor Tisular segregado por un macrófago muy activo. Hoy lo que vemos es que se encuentra con un macrófago lo contrario, que ha dejado de activarse, probablemente porque tiene tanta grasa dentro que decide suicidarse, decide: “yo no sirvo para nada”.
Este proceso biológico de Apoptosis ocurre en la enfermedad de Alzheymer en donde se va sacando el producto que se acumula en las neuronas, se va sacando, pero llega un momento que las neuronas no pueden y en el momento que entran en apoptosis comienzan a segregar factores que produce la degeneración de las neuronas de alrededor y por esto la enfermedad progresa.
La apoptosis también se ha visto que tal vez sea la clave de la vejez, donde hay gente que envejece antes que otras porque se entra mucho más en un fenómeno apoptótico generalizado. No quiero entrar en el tema, pero si decirles que esto es un proceso biológico fundamental y extrañamente complejo que creo que es importante en el trombo coronario.
Aquí es como nosotros podemos ayudar a que la célula no entre en apoptosis, simplemente aumentando el HDL. Como podemos hacerlo.
Podemos aumentar el HDL dando PPAR gamma. (el motor)
Podemos aumentar el HDL inyectándolo.
O podemos aumentar el HDL neutralizando la enzima.
Esto es lo que les voy a mostrar ahora que es lo que ocurre en animales experimentales cuando hacemos esto. Pero antes quiero mostrarles cual es la tecnología que hemos utilizado, y es la tecnología que llamamos: Molecular MRI.
Básicamente tenemos una arteria con la grasa extracelular aquí. Tenemos peptidos que reconocen esta grasa, y estos peptidos cuando los inyectamos están ligados al hierro, por lo tanto podemos ver desde el punto de vista molecular cuánto LDL está acumulado por RMN. Podemos ver los macrófagos como verán de aquí a un momento. Podemos ver el trombo como también verán de aquí a un momento.
El depósito de grasa por el método que les estoy mostrando, y es fantástico porque aparece fluorescente, y podemos fantásticamente, cuantificar cuánta grasa hay allí. El término BAD (burden artheriosclerotic disease), lo que hacemos es blanco o negro, no se cuantifica con una actividad molecular. Pero esto es actividad molecular. Lo que hicimos es inyectar HDL ligado al hierro y vean lo que pasa. El HDL va directamente donde están los macrófagos. La primera vez que se ha probado en vivo.
Es decir que cuando el HDL aumenta se va directamente donde están los macrófagos, y aquí es donde tiene un efecto beneficioso. Verán que es lo que detecta con estos péptidos y es un trombo de simplemente un mm en un conejo experimental, para decirles que estamos entrando en una etapa muy fascinante en humanos, con el estudio FREEDOM.
Estos enfermos les estamos haciendo un mapeo de las piernas, con la tecnología que les estoy mostrando, intentando ver y cuantificar la cantidad de grasa, la cantidad de macrófagos inflamatorios y el trombo, en las piernas del enfermo diabético con tecnología molecular de MRI, para aprender mucho más, como ocurre y que es lo que ocurre en la enfermedad diabética. Es decir que estas son tecnologías muy buenas, para conocer la patogenia de la enfermedad.
Y el HDL es importante porque va allí y ayuda a sacar la grasa. Y esto ahora lo hemos demostrado y está publicado en varios manuscrito y simplemente les daré un resumen.
Cual es el resumen, que esperamos en los próximos 10 años para prevenir el coágulo de sangre.
Podemos hacer el endotelio mucho más saludable, probablemente a través de células madres estimuladas de la médula ósea con farmacología.
Ya les he dicho que las estatinas no es un cuento de hadas, sino que hay que ser muy rápidos y muy agresivos, antes de que los procesos inflamatorios rompan la capa elástica interna.
Ahora les voy a mostrar lo del HDL. Subir el HDL lo máximo posible para intentar que la célula no entre en un proceso trombótico con la segregación del factor tisular.
En el año 1990 cuando con los hermanos Badimón, inyectamos en el conejo experimental HDL, el conejo tenía enfermedad arterioesclerótica de la aorta. Y le inyectamos una vez a la semana, y lo que vimos es que en seis semanas, la arteria se limpiaba. Esto llevó a que el Dr. Shak que estaba con nosotros entonces en Boston, se fue a Milán y tomó el APO A1 e hizo lo mismo en el animal experimental, un HDL modificado y encontró exactamente lo mismo.
Y esto llevó al Dr. Nissen utilizando exactamente el mismo programa que utilizamos en el año 1990 en el conejo experimental, y él lo utilizó en humanos y vean Uds. que desde el punto de vista ecocardiográfico, hay una estabilización de la arteria que empieza ya a las 4 semanas.
Resultados: Cuando damos Estatinas, sacamos la grasa extracelular por un gradiente de concentración con los vasos que vienen desde fuera. Tarda 12 meses en actuar.
Cuando damos HDL, tarda 1, 2 a 4 semanas en actuar. Yo ya veo el enfermo de infarto tratado con HDL de aquí muy poco tiempo, porque vamos a estabilizar el proceso inflamatorio porque actúa muy rapido. Y en esto van las 3 líneas que estamos trabajando.
Primero tenemos un HDL oral, en estos momentos. APOa1 y esto ha sido descubierto por el grupo de la UCLA, que ahora ya empezamos a trabajar juntos, y simplemente les muestro la nomenclatura bioquímica, y ya les diré que la lesión disminuye enormemente cuando se combina este HDL oral con Sinvastatina.
Número 2: Ya hemos publicado que existe una gran regresión de los procesos inflamatorios con los PPAR gamas, y los estudios humanos, en cuanto han bloqueado el colesterol transfer que es este que degrada el HDL, han mostrado que estas partículas grandes de HDL aumentan mucho, lo que aún no sabemos es si estas son las partículas de defensa, y esto es lo estamos estudiando en este momento.
Con respecto a lo que hemos hablado de la apoptosis hace un momento, les diré lo siguiente, hemos llegado a la conclusión de que el antitrombotico más potente que conocemos hoy es el HDL, porque no neutraliza un proceso de la coagulación sino que previene la síntesis de un factor de la coagulación que probablemente es crítico en el IAM que es el factor tisular.
Este es el estudio, que ya lo hemos comenzado, que es utilizar la tecnología de imagen con BAD, en enfermos diabéticos que se registran y los que nos entran al trial, y vamos a comparar las estatinas con la combinación de estatinas con PPAR gammas, y creemos que no es necesario que el HDL aumente, simplemente lo que el PPAR gamma hace es como un motor que saca el acido LDL oxidado hacia el HDL y este es el tema que ahora estamos llevando a cabo.
Diez minutos para terminar mi presentación, les quiero dar un resumen y es que en esta transición desde el enfermo asintomático, al enfermo sintomático, tenemos ya 3 vías terapéuticas que creo yo que van a entrar con mucha fuerza en los próximos 5 años, y esto es lo que llamamos prevención, y esto ocurre antes de que el enfermo sea sintomático. He hablado de las células madres de la médula ósea, he hablado de las estatinas dadas rapidamente y agresivamente, y he hablado de la estimulación del HDL por tres mecanismos distintos, que es lo que estamos investigando ahora.
Yo quiero terminar diciéndoles que este es el tema de la prevención en parte. Es decir prevenimos a nivel molecular, lo que va a ocurrir, antes de que ocurra el SCA. Pero que hacemos con los factores de riesgo que son los que comienzan el proceso, la diabetes, la hipertensión, la obesidad. Para explicarles rapidamente que aquí tenemos un segundo reto, hasta ahora les he hablado a nivel molecular, ahora estoy hablando con un paciente delante de mí, que es obeso, que es diabético, que es hipertenso, y allí no se habla de moléculas, allí se habla de una situación que es grave, ¿porqué es grave?, porque la prevalencia de la mortalidad coronaria está aumentado, y aquí ha habido una transición de lo que creíamos que era bueno, a algo que es mediano, y a algo que son malas noticias, y dejenme que se los presente.
A cierta edad, por ejemplo a los 40 años, en el año 1960, la mortalidad por enfermedad coronaria estaba aquí, y en el año 2000 este mismo individuo, la mortalidad está aquí, básicamente se ha prolongado la vida, y se ha prolongado unos 6 años, muy buenas noticias.
Claro cada vez hay más gente a una cierta edad, de más de 80 años, entonces la prevalencia de la enfermedad está aumentando, porqué? Porque se acumula en el enfermo que está viviente, debido a estos tratamientos a una esta edad, pero además no estamos previniendo la enfermedad, y los dos están lanzando la enfermedad a las malas noticias, y las malas noticias es que en el año 2020 la enfermedad coronaria sería la causa número uno de mortalidad. Pero no precisamos llegar al 2020, miren esto se publicó hace una semana por la WHO (OMS). Miren Uds. las distintas regiones del mundo, están aquí, América, Europa, South east Asia. Ven lo que está anaranjado, la enfermedad coronaria es la causa número uno de mortalidad, hoy en día la enfermedad CV es la causa número uno de mortalidad en todo el mundo. Y esto está ocurriendo ahora, ¿porqué?, porque la prevalencia está aumentando rapidamente, está aumentado enormemente ¿porqué? Porque está aumentando la Obesidad y la diabetes. Se ha pasado de tener hambre a estar hipernutrido con un proceso inflamatorio de gran categoría. El mapeo de EEUU nos muestra como la población se está volviendo obesa.
Ya existen 20-24% de obesidad en todas estas regiones, y en otras más del 25%. Esto ha ocurrido en 10 años. Esto es lo que ha ocurrido en 10 años. Esto es lo que está ocurriendo en los países en desarrollo. ¿Porqué? Porque en países desarrollados la obesidad está aumentando porque se come mucha grasa, se come muy rápido, se come mucha caloría, en países en desarrollo, los alimentos son caros, por lo cual la gente toma hidratos de carbono simple, dos motivos distintos con el mismo final, una prevalencia de la enfermedad absolutamente generalizada. Donde empiezan estos procesos: resultado desde hace 10 días, en la mayoría de los países europeos, fijense Uds. niños que van hacia la obesidad,
Esto empieza a la edad joven. Cuánto más obesidad más mortalidad. La obesidad no sé si mata por sí misma, pero las consecuencias que les he dicho si, la diabetes, la enfermedad coronaria, la hipertensión, el bajo HDL, las consecuencias.
Esto les lleva al punto final, ¿qué diablos vamos a hacer? Les estoy explicando a Uds un problema de gran envergadura, hemos sido fantásticos en prolongar la vida 6 años, hemos fracasado en prevenir la enfermedad y está subiendo como el agua.
Que podemos hacer. Ya les voy a dar mi punto de vista. Va a haber una transición para mí. La prevención global ha fallado. Es decir, si nosotros somos ambiciosos y vamos a salir a decirle al mundo, Ud. No fume y va la gente a dejar de fumar, no funciona. y la individual también ha fallado. ¡Ud. ha de dejar de fumar!!, el día que haga el infarto dejará, pero antes no. Ud no escucha a nadie, ni yo, somos adultos, y es la historia de los adultos, los adultos no cambiamos.
Y hemos fallado porque o hemos sido muy ambiciosos, o creemos que tenemos influencia, y la realidad nos muestra que la prevalencia va subiendo. Resultados: tenemos que cambiar estrategias, y esto es lo hoy les voy a decir en unas pocas palabras. Hoy se come mal, se come mucho más proporción de grasa, los carbohidratos complejos que son buenos porque no se absorben ha bajado su ingesta; y el azucar simple que es mucha caloría se come mucho más, por lo cual se está comiendo muy mal. Entonces que ocurre, si yo estoy muy gordo, yo voy a una dietista que me dice lo que tengo que comer, y voy a otra y le dice otra cosa, y lo que sucede es que la obesidad está aumentando en grandes proporciones.
Yo lo que aquí les presento es que no hay nada mejor que la simplicidad. Esto es lo que se comía hace muchos años, y estos son estudios prospectivos han mostrado es que si volviéramos a esas dietas, quizás no oleríamos bien, pero se disminuiría la mortalidad enormemente, tal vez 40%, pero el hecho está de que esto es muy sano, aquí hay poca caloría, aquí hay fruta, aquí hay vegetales, aquí hay gamma, aquí hay pescado, comprenden Uds. esto es lo que tendríamos que comer. Entonces aquí viene que si Ud. va a ir con el Atkins, resulta que le dan mucha grasa, y si termina con alguien que cree en la dieta de la AHA le dan mucho hidrato de carbono; ¿como puede ser entonces que dos dietas opuestas digan que bajan la obesidad?.. esto es un cuento chino, todo esto de las dietas, para bajar de peso.. han de comer menos señores, y si Uds. comen grasa, coman menos grasas, y si han de comer hidratos de carbono, coman menos hidratos de carbono, y no han de necesitar nadie experto para que les diga todo el día, que es lo que tienen que hacer, claro que muchos necesitamos ayuda, pero el peso se baja, una vez que uno conoce porque come mucho, y una vez que lo conoce y se hace una transformación personal entonces se dice, esto es lo que como y lo voy a dejar de comer.
Sea la dieta que sea, solamente el 20% continúan con ellas al cabo de 4 meses. Señores no cambiamos, esta es la historia de nuestra vida, somos adultos, y esto es lo que pasa.
Para mí solamente cambiaremos los factores de riesgo si empezamos humildemente con la comunidad a la que pertenecemos por una parte y a los niños por la otra, no veo ninguna otra solución.
Comunidades: este es un estudio en la Clinica Mayo, donde todo el mundo está tomando los factores de riesgo muy seriamente, porque hay un sistema que es como un Mercedes Benz, al cual todos quieren entrar. El grupo de Michigan con el Dr. K.Eagle, donde individuos que ingresan al hospital se les sigue de una manera muy rigurosa, agresiva, durante un año, y se vieron que problemas había, se han corregido los problemas, y ya se están viendo bajada de la mortalidad. Estudio de comunidad.
Métodos físicos: Mire dos cosas físicas, el perímetro de su cintura y la presión arterial, número uno.
Número dos: Hagale dos preguntas, fuma o no fuma y si hace ejercicio o no.
Número tres, mídale tres cosas: glucemia y los lípidos, en la sangre, y si tiene o no microalbuminuria.
Y esto que quiere decir, esto es lo que hemos empezado con los habitantes de la Isla de Granada, 100.000 habitantes, que hemos empezado este proceso, y los estamos educando de una manera muy sencilla y nos hemos dado cuenta, que en aquella comunidad tenemos impacto, pero si no vamos a todo el mundo, no haremos nada. Es la comunidad la que realmente la comunidad la que da lugar a los mejores resultados. Yo les digo no seamos ambiciosos y empecemos por una comunidad pequeña, y seguiremos avanzando, los que nos seguirán a nosotros seguirán en otras comunidades y yo creo que aquí está la clave de esto, no ser superambiciosos y andar por el mundo diciendo que se debe hacer A,B o C. no va actuar, es la comunidad personal que es lo que está demostrando que es eficaz.
Este es un estudio del Instituto Nacional de la Salud de USA, muy controversial, donde se están destinando 2.7 millones de dólares, empezó hace 15 días, en ciertas regiones del País, en donde está incluído el Mount SINAi de NY, en donde se están mirando a niños incluso desde el embarazo, que factores hacen que estos niños entren en este terreno de la obesidad.
Este es el estudio, comprender mucho más, y esto es ciencia, ciencia de la prevención. Uds. tienen esto que fue el mes pasado, que fue el día del World Health Federation, el Dr. Bayés de Luna es quién instauró este día: Healthy shape healthy weight, simplemente les digo que fue dedicado a los niños, básicamente, por el hecho de la obesidad, que la gente tome conciencia del problema.
Aquí debajo miren Uds. si no tienen un reto Argentina 2008: World Congreso of Cardiology, uds. son los organizadores, se los digo muy claro, y se los digo consistentemente a todos los organizadores, el éxito no depende del número de personas que aquí vengan a estas aulas, sino el impacto que Uds. tengan afuera.
El tema no es la gente que se sienta en un sitio, sino como nosotros damos los mensajes a las comunidades apropiadas, y creo que Uds. tienen un arma en las manos muy importante.
Acá les mostramos que es lo que estamos haciendo con Sesame Street, hemos firmado un contrato con Sesame Street, y es extraordinario, niños de 5 a 10 años, se les enseña la importancia de la nutrición, la importancia de la salud, ¿quién se los enseña?. ¿ Nosotros?. ¿sus padres?.- No.
Chicos de 15 a 20 años, porque se ha visto con Sesame Street que únicamente escuchan a estos chicos, y el individuo de 15 a 20 años que es vulnerable, se pone fantásticamente a enseñarles a estos niños de 5 a 10 años, y esto empezamos en Colombia, y hemos ido a Rusia, y seguiremos con este proceso de investigación, para ver si podemos cambiar esta epidemia de la cual hemos estado hablando esta tarde.
Esto se publicó en Jama la semana pasada, y es curioso, esto viene de Atlanta del CDC (grupo de control de la salud), SOLAMENTE EL 1% DE LOS PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Y EN SALUD EN EEUU, SE EMPLEA EN PREVENCIÓN. Solo el 1%, claro aquí es donde está el problema, no hay dinero. Sin embargo de los 5 proyectos últimos que estamos realizando, 2 son epidemiología y promoción de salud. Hemos pasado de un 1% a un 25%, y finalmente nosotros en el Mount SINAI de NY y en el Instituto de Cardiología de España, vamos a hacer Epidemiología y Health Promotion. Lo que les estoy diciendo es que esto es una investigación por sí misma, y sabemos muy poco, por lo tanto tenemos que emplear dinero como empleamos para procesos de investigación moleculares. Y esto nos lleva al “CHALLENGUE DEL SIGLO 21” para mí, es pasar del tratamiento a la salud, a la prevención, y les he dicho, del adipocito a los políticos, ¿porqué? Porque los políticos han de hacer soporte a las comunidades. Han de dar soporte y han de dar dinero, si no existe soporte y no hay dinero no hay prevención, entonces e por lo cual el adipocito empieza el problema y el político tiene mucha responsabilidad, por esto el título que les he puesto aquí, DEL ADIPOCITO A LOS POLÍTICOS, y les digo no critico a los políticos pero creo que simplemente es la integración de un proceso extraordinariamente complejo, MUCHISIMAS GRACIAS.