Agradecemos al Dr Martín Roubicek y al Dr. José E.Dipierri por permitirnos reproducir el Noticiero Genético dentro de la Sección de Noticias de Mancia.org.

NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 25 – Noviembre de 2009



Esta nueva entrega del Noticiero va dirigida a los amigos y colegas del área de Genética Humana, en Argentina, Uruguay y otros países latinoamericanos. Contiene comentarios de cuatro artículos de la literatura, uno de ellos de autores argentinos. Además incluimos la referencia a la Clasificación de Displasias Esqueléticas de 2006

Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviar resúmenes de artículos que les han resultados de interés para compartirlos con otros colegas de genética humana, adjuntando un pequeño comentario de la novedad, y el texto o resumen correspondiente en pdf u otro sistema. Enfatizamos esta invitación porque deseamos evitar algún posible sesgo en la selección de temas que pueda depender de las preferencias personales de los redactores.

Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las fuentes de los artículos o documentos completos. Se pueden solicitar a Martín Roubicek <
roubicek@mdp.edu.ar> o a José E.Dipierri <dipierri@inbial.unju.edu.ar>

El material publicado previamente, continúa siendo accesible en el Portal Genética y Salud Pública de la OPS bajo el nombre http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/ ; o bien entrando por
http://geneticaysalud.wordpress.com/ - sección NOTICIAS; y allí seleccionar entre el Noticiero Nº 21 – Julio 2009; o bien los boletines anteriores, o los dos índices alfabético y cronológico que abarcan los números del 1 al 16. No tenemos confirmación sobre si este servicio se podrá ir continuando en el futuro. Se está gestionando su inclusión en la página web de la SAG. Por ahora llega hasta el Nº 21.



Síndrome de Klinefelter no mosaico y producción de gametas fértiles



En un estudio recientemente publicado en la prestigiosa revista Human Reproduction, investigadores argentinos del laboratorio de Biología Celular de la Facultad de Medicina, UBA y de varias instituciones dedicadas a alteraciones de fertilidad, presentan los resultados que contribuyen a dilucidar una cuestión planteada hace mucho tiempo: la de la posible fertilidad de los pacientes con Síndrome de Klinefelter no mosaico. Se solía atribuir tales casos a mosaicismos germinales ocultos o sospechados, e incluso a la posible entrada en meiosis de células aneuploides XXY. La otra interpretación era que la línea exitosa en producir gametas fértiles era en realidad euploide, XY. Esto ya había sido comprobado en animales experimentales, pero no en casos humanos.
En un examen minucioso de biopsias testiculares en 11 pacientes con el síndrome no mosaico, estos autores muestran que en 6 de los casos la línea espermatogénica que produjo gametas es euploide XY, mientras las células de Sertoli circundantes son todas XXY. La interpretación de este hallazgo es que en algunas espermatogonias hubo un pérdida mitótica de uno de los dos cromosomas X (atribuible a la ya conocida rémora de uno de los dos en la anafase), dando así origen a la(s) línea(s) gametogénica(s) exitosas. El éxito de fecundación mediante el método ICSI en algunos casos del síndrome, publicados en los años recientes, encuentra así una interpretación plausible con este trabajo realizado en nuestro país. Por información obtenida de los autores, actualmente hay más de un centenar de hijos, absolutamente normales, de pacientes con Klinefelter no mosaico, y el método de TESE (extracción testicular de esperma) + ICSI (inyección intracitoplásmica de spermatozoides) en estos casos fue exitoso en lograr embarazos normales en un 45 % de los casos, lo cual se detallará en un articulo de próxima aparición en Human Reproduction.


Focal spermatogenesis originates in euploid germ cells in classical Klinefelter patients


R.B. Sciurano1, C.V. Luna Hisano1, M.I. Rahn1, S. Brugo Olmedo2, G. Rey Valzacchi3, R. Coco4, A.J. Solari1,5
1 Biología Celular, Facultad de Medicina, UBA, Paraguay 2155, C1121ABG Buenos Aires, Argentina
2 Seremas, C1120AAN Buenos Aires, Argentina
3 Procrearte, C1176ABV Buenos Aires, Argentina
4 Fecunditas, C1030AAP Buenos Aires, Argentina


Hum Reprod. 2009 Sep;24(9):2353-60

  • BACKGROUND: Klinefelter syndrome is the most frequent chromosome abnormality in human males. This paper aims to investigate the ploidy of meiotic and pre-meiotic germ cells found in spermatogenic foci, and furthermore, the sex chromosome constitution of Sertoli cells which surround these germ cells in non-mosaic Klinefelter patients.
    METHODS AND RESULTS: A survey of 11 adult patients diagnosed with classical, non-mosaic Klinefelter syndrome who underwent testicular biopsies, showed that six of them had spermatogenesis foci. The topographical study of the biopsies showed that tubuli with germ cells are a minor fraction (8-24%) of all tubuli, although the overwhelming majority is devoid of germ cells. Using fluorescence in situ hybridization (FISH) with probes for the X-centromere and immunolocalization of meiotic proteins, the present work shows that all the 92 meiotic spermatocytes analyzed with FISH were euploid, 46,XY, and thus can form normal, haploid gametes. On the other hand, Sertoli cells show two marks for the X chromosome, meaning that they are 47,XXY.
    CONCLUSIONS: These results provide a rationale for the high rate of success in the testicular sperm extraction plus ICSI procedures when applied to Klinefelter patients. It is also in agreement with previous studies in the XXY-mouse model. These spermatogenic foci most probably originate from clones of spermatogonia that have randomly lost one of the X chromosomes, probably during periods of life when high spermatogonial mitotic activity occurs.

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¿Tratamiento para de X-frágil?

X-fra es la principal causa de retardo mental, y la forma genética principal de autismo; afecta a 1/2500 individuos. Los trastornos cognitivos de X-fra incluyen deficiencia en la memoria de corto alcance, funciones ejecutivas y habilidades matemáticas y visuoespaciales A esto se suman anomalías físicas (macroorquidismo, displasia de tejidos conectivos, apariencia típica de la cara, etc) y retraso del lenguaje. D’Hulst y Kooy (2009) realizan en este trabajo una excelente revisión sobre la investigación molecular realizada en las dos ultimas décadas en X-fra. Estos trabajos permiten caracterizar las vías celulares y moleculares comprometidas en esta patología y avizorar una terapéutica para una de las principales causas de RM. Las estrategias terapéuticas de X-fra, todas ellas basadas por el momento en modelos experimentales, se alejan del interés de reparar el defecto neuronal subyacente debido a la ausencia de la proteína FMRP (proteína codificada por el gen FMR1) y se orientan más al tratamiento funcional sintomático de los trastornos del comportamiento asociados a X-fra. Existen dos teorías al respecto:
a) Teoría mGluR la que predice que los antagonistas Gp1 mGluR (postsynaptic group 1 metabotrope glutamate receptors) podrían ser potencialmente utilizados para el tratamiento de los signos neurológicos y psiquiátricos del X-fra en adultos; b) Teoría del receptor GABAA sostenida por varias líneas de evidencia independientes que sugieren el compromiso de estos receptores y el sistema GABAérgico en X-fra. Como los receptores GABAA se encuentran comprometidos en la ansiedad, hiperactividad, epilepsia, autismo, insomnio, procesos también asociados a X-fra, se plantea que una disfunción del sistema GABAérgico tendría consecuencias neurofisiológicas y funcionales que podría relacionarse al fenotipo neurológico y comportamental asociado a X-fra. Por lo tanto la utilización de antagonista de los receptores GABAA podría constituir otra alternativa en el tratamiento sintomático de X-fra.

Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy.
D’Hulst C, Kooy RF.
Department of Medical Genetics, University of Antwerp, Antwerp, Belgium
J Med Genet 2009; 46:577-584

Fragile X syndrome, the main cause of inherited mental retardation, is caused by transcriptional silencing of the fragile X mental retardation gene, FMR1. Absence of the associated protein FMRP leads to the dysregulation of many genes creating a phenotype of ADHD, anxiety, epilepsy and autism. The core aim of this review is to summarise two decades of molecular research leading to the characterisation of cellular and molecular pathways involved in the pathology of this disease and as a consequence to the identification of two new promising targets for rational therapy of fragile X syndrome, namely the group 1 metabotrope glutamate receptors (Gp1 mGluRs) and the c-amino butyric acid A receptors (GABAARs). As no current clinical treatments are directed specifically at the underlying neuronal defect due to absence of FMRP, this might open new powerful therapeutic strategies.
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Actualización X-fra y diagnóstico clínico por puntuaciones

En este artículo publicado en 2008 en el sitio de Orphanet se presenta un listado para identificación fenotípica de X-fra en base 26 puntos. Sobre la base de los puntos retenidos se puede recomendar (17 puntos) o indicar (26 puntos) los estudios moleculares. También tiene un cuestionario de 11 ítems para aplicarse a familias con sospecha de X-fra, familias con diagnóstico confirmado o a riesgo.

http://www.nature.com/ejhg/journal/v16/n6/pdf/ejhg200861a.pdf

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Nosología de Displasias Ectodérmicas
Los autores de este trabajo (Visinoni et al., 2009) presentan una excelente revisión sobre la clasificación clínica y molecular de las Displasias Ectodérmicas (DE). Se plantea en primer lugar la clasificación tradicional de DE de Freire-Maia (1971-1977) quien fue el primero en definir este grupo nosológico. De acuerdo a la clasificación de Freire-Maia se distinguen dos grandes grupos de DE. El grupo A comprende todas las entidades con disturbios en 2 o mas de las estructuras ectodérmicas clásicas (pelo, dientes, uñas y gandulas salivales). El grupo B comprende la DE con alteración de solo 1 de las estructuras mas otro defecto ectodérmico. El grupo A se divide a su vez en 11 subgrupos de acuerdo a las 4 estructuras comprometidas. Los autores distinguen las “DE Puras” que son las entidades con signos ectodérmico únicamente sin compromiso de otras capas embrionarias y los “Síndromes de DE y Malformación” que presentan signos ectodérmicos y defectos de otros origen embrionario. Los autores sostienen la necesidad de mantener la clasificación clínica clásica conectada a la clasificación molecular dado el estado transitorio de esta última clasificación por el descubrimiento de nuevas mutaciones que solo cubren hasta ahora el 30% de la DE. En todo caso ambas clasificaciones son dinámicas, iterativas y concurrentes ya que también la clasificación clínica puede experimentar modificaciones por la reconsideración o redefinición de los fenotipos. Esto último se aprecia por la presentación de distintas tablas. En primer lugar Visinoni et al., 2009 presentan una extensa tabla con la referencia OMIM y el modo de herencia de 186 DE del grupo A. Este número se reduce a 157 cuando se excluyen 26 DE observadas en un único paciente o aquellas de cuya existencia se tiene conocimiento por una comunicación personal. Muchas entidades consideradas como DE especificas son objeto de lumping o bien 28 entidades que en previas revisiones no fueron consideradas como DE son incluidas ahora en el grupo A (Síndromes de Costello, Mulhivill-Smith. Williams Beuren, etc). Se presenta otra extensa tabla donde se sintetiza la localización cromosómica, el gen, el producto génico, el nombre y la referencia OMIM de 62 DE cuyo mecanismo genético es conocido. En cuanto al aspecto molecular de las DE sintéticamente se presentan dos situaciones:
a) Un gen y diferentes DE. Las mutaciones en el gen NEMO (Xq28) causan la DE Hipohidrótica con deficiencia inmunitaria (OMIM 300291), Incontinentia Pigmenti 2 (OMIM 308300) y la DE Hipohidrótica con inmunodeficiencia, osteopetrosis y edema (síndrome OLEDAID, OMIM 300301);
b) Una DE y muchos genes El síndrome Cardio-Facio-Cutáneo (CFC) es producido por los siguientes genes: BRAF (7q34), KRAS2 (12p12.1), MEK1 (15q21), MEK2 (7q32)


Ectodermal dysplasias: Clinical and molecular review.
Visinoni AF, Lisboa-Costa T, Pagnan NAB, Chautard-Freire-Maia EA (2009)
Am J Med Genet Part A 149A:1980–2002.


Ectodermal dysplasias (EDs) as defined by Freire-Maia [Freire-Maia (1971); Hum Hered 21: 309–312; Freire-Maia (1977); Acta Genet Med Gemellol 26: 121–131] are congenital disorders characterized by alterations in two or more ectodermal structures, at least one of these involving alterations in hair, teeth, nails, or sweat glands. Suggestions for a new definition and, consequently, for a new classification of EDs have been proposed lately, mainly with the purpose of connecting clinical knowledge with recent discoveries of gene mutations responsible for about 30% of EDs. The aim of this review was to update the clinical classification of EDs with recent molecular (64 genes and 3 chromosome regions) and clinical data, mainly of EDs of the A group (n=186), in order to contribute information for the evaluation of the ED definition proposed by Freire-Maia. Our conclusion is that the combination of both procedures—clinical and molecular—only brings advantages for a deeper knowledge of EDs. First, it allows a rapid diagnosis that may become even more precise whenever DNA exams are available. Secondly, the comprehension of the biological mechanisms that cause EDs is needed for the design of efficient prevention and treatment approaches.

Para los que desean buscar detalles más precisos en la manera de clasificar los casos de displasias esqueléticas, la referencia bibliográfica más reciente se encuentra en:

Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders: 2006 Revision

Andrea Superti-Furga1, Sheila Unger1,2 and the Nosology Group of the International Skeletal Dysplasia Society
1Center for Pediatrics and Adolescent Medicine, Department of Pediatrics, University of Freiburg, Freiburg, Germany
2Institute for Human Genetics, University of Freiburg, Freiburg, Germany
American Journal of Medical Genetics Part A 143A:1–18 (2007)

Para los interesados en estos temas, la página web de la International Skeletal Dysplasia Society es: http://www.isds.ch/ISDSframes.html?=ISDSStatutesGuidelines.html