El síndrome de Costello es una enfermedad congénita (que está presente desde el nacimiento) y multisistémica (que afecta a varios aparatos o sistemas del organismo), extremadamente rara, de la que hay descritos en la literatura menos de un centenar de casos, cuyo origen genético no está aún bien definido, aunque parece involucrar una disfunción genético-metabólica.

Fue descrita por primera vez en 1987 por Costello.

Clínicamente la enfermedad se caracteriza por la presencia de retraso del crecimiento postnatal, retraso mental de grado moderado, facies típica: macrocefalia (cabeza inusualmente grande) moderada, implantación baja de las orejas, con lóbulos grandes y gruesos, labios inusualmente gruesos; y ventanas de la nariz anormalmente anchas; hiperplasia (desarrollo excesivo de los tejidos) articular, pliegue nucal, piel laxa con pliegues anormalmente profundos en palmas, plantas y dedos, coloración oscura de la piel; hiperqueratosis (piel endurecida y seca) palmoplantar, en las palmas y plantas de los pies, articulaciones anormalmente flexibles de los dedos, papilomas (lesiones en la piel o en las mucosa, caracterizadas por la hipertrofia de las papilas) periorales y perinasales, que son una de las manifestaciones más características de la enfermedad, aunque pueden aparecer tardíamente.

Ocasionalmente presentan alteraciones del metabolismo de la glucosa; también existen algunos casos de anomalías congénitas del corazón y miocardiopatía (enfermedad del músculo del corazón) hipertrófica (hipertrofia es el desarrollo exagerado de un órgano) y parece que los pacientes tienden a desarrollar tumores de origen ectodérmico (que proviene de la ectodermis, la mas externa de las tres capas del embrión, de la que se originan el sistema nervioso, órganos de los sentidos y epidermis) por lo general benignos aunque existen algunos casos aislados de tumores malignos, como rabdomiosarcomas (tumor de elevada malignidad, derivado de las células musculares estriadas, que aparece con frecuencia en la cabeza y cuello y con menor frecuencia en aparato genitourinario, extremidades y retroperitoneo).

La historia natural de la enfermedad evoluciona en dos fases, una con severos retrasos en el crecimiento durante los primeros meses de la enfermedad, contrastando con otra fase con ganancia de peso normal durante el resto de la vida.

El diagnóstico de la enfermedad es fundamentalmente clínico.

Dado que la enfermedad se conoce desde hace tan sólo unos veinte años, existe poca información acerca de las personas adultas con el síndrome de Costello pero parece que que suelen ser chicos de carácter afectuoso, sociable y alegre.

No existe tratamiento curativo específico para la enfermedad, aunque ciertas terapias de apoyo psicológico pueden resultar de cierta utilidad en el manejo de estos pacientes.

Se cree que el síndrome de Costello se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo, aunque muchos de los casos son esporádicos, sugiriendo una mutación dominante de novo.




H-RAS, EL PRIMER ONCOGÉN HUMANO IDENTIFICADO, ES
RESPONSABLE DE UNA ENFERMEDAD CONGENITA –EL
SINDROME
DE
COSTELLO
CARACTERIZADA
PRINCIPALMENTE POR ANOMALIAS CARDIOVASCULARES
La prestigiosa revista The Journal of Clinical Investigation publica un
trabajo desarrollado por el grupo del Dr. Mariano Barbacid del CNIO
en colaboración con el Dr. Xosé R. Bustelo del Centro de Investigación
del Cáncer de Salamanca en el que se describe un modelo animal para
el Síndrome de Costello que reproduce los defectos mas relevantes de
esta anomalía congénita humana. Además, este modelo ha desvelado la
presencia de hipertensión, una patología hasta ahora no observada en
pacientes de Costello, demostrando así la utilidad de los modelos
animales.
Madrid, Junio de 2008- El doctorando Alberto J. Schuhmacher y la Dra. Carmen
Guerra, investigadora de plantilla del grupo del Dr. Barbacid han desarrollado un
modelo de ratón que expresa el oncogén H-Ras endógeno en linea germinal con un
doble objetivo: Comparar las propiedades tumorigenicas de los oncogenes de la familia
Ras, y mas importante, desarrollar un modelo animal para el Síndrome de Costello, una
enfermedad congénita causada por la activación de este encogen en células germinales
humanas.
A finales del año 2005 la investigadora japonesa Yoko Aoki sorprendió a la comunidad
cientifica al describir que el oncogén H-Ras, el primer oncogén identificado en tumores
humanos por el Dr. Barbacid entre otros en 1982, como el gen responsable del
Síndrome de Costello. Este síndrome, descrito por primera vez en 1971 pero solo
estudiado por especialistas clínicos a partir de los años 90, es una enfermedad congénita
y multisistémica caracterizada por defectos durante el desarrollo embrionario y prenatal
y que se caracteriza principalmente por alteraciones faciales (frente ancha, epicantos
doblados, labios y lóbulos de las orejas gruesos), dificultades para comer en la infancia,
lo que resulta en un retraso del desarrollo y del crecimiento, malformaciones
cardiovasculares (estenosis pulmonar, cardiomiopatía hipertrófica y taquiarritmia), y
una limitada predisposición al desarrollo de tumores (rabdomiosarcoma y
ganglioneuroblastoma principalmente) en un 10% de los pacientes. Otros síntomas
pueden incluir piel laxa, papilomas (alrededor de la boca, nariz y ano), anormalidades
musculoesqueléticas y deterioro visual.
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El modelo desarrollado por el grupo del Dr. Barbacid reproduce fielmente algunas de
estos defectos, tales como las alteraciones faciales y sobre todo las cardiomiopatías,
estas últimas caracterizadas por el Dr. Vincent Sauzeau en el laboratorio del Dr. Xose
Bustelo. Además, el estudio de estos ratones ha revelado una nueva patología que no
estaba descrita en pacientes de Costello, una hipertensión sistémica dependiente de
angiotensina II. Gracias a este hallazgo se ha constatado que los pacientes con este
síndrome presentan una elevada incidencia de hipertensión y podrían beneficiarse de los
tratamientos antihipertensivos como ha ocurrido con los ratones con síndrome Costello.
Así, en este modelo de ratón, el tratamiento con captopril, antihipertensivo clásico,
inhibidor de la biosíntesis de angiotensina II, impidió la aparición de la hipertensión, así
como de otras importantes alteraciones asociadas con la misma.
Además de revelar esta importante patología los "ratones Costello" desarrollados en el
CNIO permitirán ensayar diferentes estrategias terapéuticas aplicables a estos pacientes,
como son los inhibidores de Farnesyl Transferasa, un enzima esencial para la
modificación postranslacional de la proteína H-Rasa. Actualmente ya se estan
ensayando otros inhibidores también capaces de afectar la prenilación de la proteina H-
Ras como son los inhibidores de la HMGCoA Reductasa (Pravastatina) y de la FPP
Sintetasa (Zoledronate). Los resultados derivados de estos estudios determinaran si este
tipo de tratamientos puede tener un valor terapéutico para los pacientes con Síndrome
de Costello.
Referencia: "A mouse model for Costello syndrome reveals an Ang II-mediated
hypertensive condition". Schuhmacher AJ, Guerra C, Sauzeau V, Cañamero M, Bustelo
XR and Barbacid M. J Clin Invest., 118:2169-2179, (2008)